______ Những quan niệm về năng lượng sinh học thần kinh trong ngăn ngừa và điều trị ung thư__________________________________

24-10-2013 15:44

Neuro-bioenergetic concepts in cancer prevention and treatment.
Hoang BX, Graeme Shaw D, Pham P, Levine SA.
Med Hypotheses. 2007;68(4):832-43. Epub 2006 Oct 27.
PMID: 17069985 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Những quan niệm về năng lượng
sinh học thần kinh trong ngăn ngừa
và điều trị ung thư
Ba X. Hoàng, D. Graeme Shaw, Phương Pham, Stephen A. Levine
Nhóm nghiên cứu dị ứng, nghiên cứu miễn dịch,
4010 Moorpark Avenue, Ste 119, San Jose, CA 5117 - US.
Nhận ngày 26-7-2006 - Duyệt ngày 3-9-2006.

Tóm tắt
Ung thư vẫn luôn là một bệnh lý có nhiều khó khăn trong dự phòng và điều trị dù đã có những cố gắng lớn trong nghiên cứu và điều trị suốt 30 năm qua. Các nhà nghiên cứu đã cố gắng giải thích nguyên nhân ung thư thông qua phát hiện cơ chế tế bào hoặc do đột biến gien. Cho tới nay, những cố gắng tìm tòi một quan niệm thống nhất về ung thư còn ở mức hạn chế. Chúng tôi đề xuất một quan niệm về nguyên nhân bệnh ung thư, dựa trên khái niệm về năng lượng sinh học thần kinh, mà cơ chế trung tâm là tính kích thích quá mức (hyperexcitability), qua mức độ biểu hiện quá cao của các kênh ion đóng mở theo điện thế, các kênh đóng mở nhờ phối tử (ligand) và các chất dẫn truyền thần kinh. Căn cứ vào quan điểm này, có thể hiểu biết tốt hơn nguyên nhân gây ung thư và xây dựng một chiến lược ngăn ngừa và điều trị ung thư hiệu quả hơn.
Vào đề
Mặc dầu đã có những tiến bộ trong việc tìm tòi, phát hiện sớm và điều trị ung thư trong 30 năm qua, nhưng bệnh ung thư vẫn là một thách thức cho những nghiên cứu y sinh học. Vấn đề dự phòng và điều trị ung thư đã trở thành một miếng đất màu mỡ cho những công trình nghiên cứu, nhưng những liệu pháp được phát triển từ đó chỉ có tác dụng làm giảm chút ít về nguy cơ ung thư và làm tăng chút ít về tỷ lệ sống sót, trong khi những liệu pháp này lại quá đắt tiền và có nhiều tác dụng phụ nặng nề.
Việc nghiên cứu và phát triển những chiến lược điều trị bệnh ung thư và những bệnh có liên quan dựa chủ yếu vào mô hình đột biến gien. Những nghiên cứu các con đường dẫn đến sự phát sinh bệnh, việc phân tích các kiểu đột biến, các mức độ biểu hiện những phân tử hoạt động sinh học và điều hòa miễn dịch, tất cả nhằm cố gắng tìm hiểu tính phức tạp của ung thư, của vi môi trường của ung thư, của quá trình sinh ung thư và di căn đều đã mang lại thất bại trong việc xây dựng một mô hình sinh bệnh thống nhất trong ung thư. Nhiều chất có tác dụng hủy diệt hay ức chế nhằm vào các tế bào đích, vào chu kỳ tế bào, vào các thụ thể của gien. Nhiều chất còn
nhằm vào những con đường chuyển hóa, vào các hormon, vào quá trình tải nạp các tín hiệu, rồi vào sự tạo mạch, vào quá trình chết tế bào theo chương trình đã được phát triển không ngừng trong nhiều năm qua để mong mỏi điều trị được ung thư. Phần lớn những nghiên cứu cơ bản này được thực hiện trên tế bào nuôi cấy hoặc trên súc vật thí nghiệm, nhưng thật đáng tiếc là chỉ mang lại được những hiểu biết hạn chế về bệnh ung thư, như một bệnh của con người.
Một vi môi trường của khối u có đặc trưng là có những vùng thiếu oxy mạn tính kéo dài hoặc có mức độ thiếu oxy dao động, không ổn định, có pH dịch ngoại bào thấp, và rất thiếu chất dinh dưỡng [1]. Một số nhà nghiên cứu có đưa ra ý kiến là các yếu tổ kể trên đã làm tăng thêm xác suất xảy ra những đột biến gien ngẫu nhiên tự phát, qua đó góp phần vào sự phát triển khối u.
Trong những công bố trước đây [3, 4], chúng tôi đã đưa ra giả thuyết là hiện tượng tăng sinh của tế bào trong ung thư và những bệnh viêm mạn tính như hen có thể có nguyên nhân do tính kích thích quá mức của màng tế bào do stress, do nhu cầu cao về năng lượng dưới tác động của các độc tố kích thích nội sinh hay từ môi trường ngoài. Trạng thái kích thích quá mức của màng tế bào có thể là sự đáp ứng không hợp lý của tình trạng tế bào thiếu năng lượng, do khi đó tế bào lại phải tiêu thụ thêm nhiều ATP trong một cố gắng mà không có hiệu quả nhằm làm tăng hiệu số điện thế hai bên màng tế bào, hoặc nói khác đi là làm khuyếch đại / thay đổi khuynh độ (gradient) của ion chủ yếu. Điều này sẽ tạo ra một vòng xoắn cướp đi năng lượng của tế bào và rút cuộc sẽ dẫn tới viêm và khối u tân sinh [3]. Ở đây còn có nhiều quá trình thích nghi không hợp lý khác cùng xảy ra. Hiện tượng thiếu oxy và thiếu máu cục bộ là nguyên nhân thường gặp nhất gây tổn thương tế bào và thường đi kèm với giảm ATP và giảm những phân tử giàu năng lượng khác. Điều này thường là cơ chế cơ bản của tổn thương được khởi động do các tác nhân lý, hóa, sinh học và thường dẫn đến stress oxy hóa gốc tự do, sự
peroxy hóa màng tế bào, làm mất tính toàn vẹn về cấu trúc ion, giảm pH, tăng nhập calci và nước vào tế bào và tăng xuất kali khỏi tế bào. Tuy nhiên, chúng tôi tập trung vào hiện tượng kích thích quá mức, coi như một quá trình tiêu thụ năng lượng không hiệu quả và là mấu chốt trong quá trình sinh ung thư.
Những bằng chứng về cơ chế kích thích quá mức trong sự phát sinh và phát triển ung thư
Các kênh Natri đóng mở theo điện thế
Mặc dầu các kênh Na+ đóng mở theo điện thế (VGSC) và các kênh K+ đóng mở theo điện thế (VGPC) liên quan đến "kích thích" và thúc đẩy sự dẫn truyền trong các tế bào thần kinh, nhưng những bằng chứng ngày càng nhiều cho thấy sự biểu hiện của chúng tại các mô "không kích thích được" cũng vẫn tồn tại, ngay kể cả tại các tế bào biểu mô [5,6].
Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ là tại các tế bào ung thư của người hoặc động vật, thì số lượng và chức năng các VGSC được tăng cao, nhiều khi đi cùng với sự hạ thấp số lượng và chức năng các VGPC. Những thay đổi này thường làm cho màng tế bào có tiềm năng dễ bị kích thích quá mức và trạng thái này liên quan đến khả năng dễ phát sinh ung thư, đến sự lan tỏa và di căn của ung thư tại tuyến tiền liệt [7-9], vú [10], phổi [11-13], ung thư hắc tố [14], ung thư đại tràng [15]. Mức độ biểu hiện của VGSC quá cao còn gặp trong u lymphô bào [16] và trong những trạng thái tiền ung thư ở dạ dày - ruột như loét dạ dày và viêm đại tràng [17, 18].
Các chất ức chế VGSC trong ung thư
Một số thuốc và hợp chất tự nhiên thể hiện tác dụng ức chế trạng thái kích thích thông qua tác dụng trên các kênh Na+ đóng mở theo điện thế. Các chất này cho thấy ngăn chặn được ung thư: như artemisinin và dẫn chất [3, 19], phenytoin [20], tetrodotoxin [7, 21], các acid béo nhiều dây nối đôi omega 3 [22, 23] và kava-kava [3].
Glutamat và các thụ thể NMDA
Acid amin glutamat là chất dẫn truyền thần kinh chủ yếu và có tính kích thích. Đã xác định được một họ lớn các thụ thể chất dẫn truyền thần kinh glutamat, và chúng được phân loại thành họ hướng ion (ionotropic) hoặc họ hướng chuyển hóa (metabotropic). Họ thụ thể hướng ion lại chia làm ba nhóm: nhóm thụ thể N-methyl-D-aspartat (NMDA), nhóm thụ thể alpha amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid (AMPA), và nhóm thụ thể kainat.
Đã chứng minh rằng khi đưa glutamat trực tiếp vào hệ thần kinh trung ương có thể gây các cơn co giật do tác dụng kích thích (khử cực) trên màng tế bào thần kinh [24, 25]. Một số tác giả khác đã thông báo là glutamat có thể giết chết các nơrôn ở võng mạc và ở não, như vậy tác dụng kích thích thần kinh của glutamat có trách nhiệm trong tác dụng hủy tế bào [25]. Trong những thập niên mới đây, đã chứng minh được rằng tác dụng kích thích gây độc của glutamat có thể gây thoái hóa nơrôn trong hoàn cảnh thiếu oxy và trong hầu hết các trạng thái có tổn thương cấp tính ở não (như đột quỵ, hạ glucose - máu, động kinh và chấn thương đầu). Tác dụng kích thích gây độc của glutamat trong nhiều trường hợp còn liên kết với việc thu nhận Ca2+ hoặc huy động ion Ca2+ trong nội bào một cách không bình thường [26]. Có rất nhiều bằng chứng cho thấy sự truyền tín hiệu không bình thường do glutamat và / hoặc tác dụng kích thích gây độc của glutamat là có liên quan đến quá trình sinh bệnh của nhiều bệnh mạn tính ở hệ thần kinh trung ương, như các bệnh Parkinson, Alzheimer và xơ cứng rải rác [27, 28]. Mặc dầu việc truyền tín hiệu do glutamat đã từ lâu được cho là chỉ tồn tại ở hệ thần kinh trung ương, nhưng mới đây ngày càng có thêm bằng chứng là những tế bào không phải là tế bào thần kinh ở khắp cơ thể cũng có những thụ thể glutamat, trong đó có cả các tạo cốt bào và các hủy cốt bào, các tế bào nhân khổng lồ (megalokaryocyte), các tế bào sừng, các tế bào tiểu đảo tụy, tế bào nụ vị giác, các tế bào ở phổi, gan, tim, thận và tuyến thượng thận [3, 29-32].
Các chất đối kháng NMDA và ung thư
Đã có những báo cáo cho thấy các chất đối kháng với glutamat tại các thụ thể glutamat NMDA và AMPA hoặc ở các phức hợp kênh ion đã làm hạn chế được sự phát triển ung thư ở người [33]. Chất dizocilpin đối kháng với NMDA và chất GYK152466 đối kháng với AMPA đã làm hạn chế sự tăng sinh các tế bào ung thư ở nhiều loại ung thư thần kinh hay ung thư không thuộc hệ thần kinh của người. Dizocilpin kéo dài được thời gian sống của chuột nhắt có ung thư phổi di căn và làm chậm sự phát triển của u nguyên bào thần kinh và sarcôm cơ vân ở chuột nhắt [32]. Các chất matrine và oxymatrine đối kháng với thụ thể glutamat đã chứng tỏ có tác dụng chống viêm và chống tăng sinh [3].
Tính chất chống tăng sinh của các chất đối kháng với glutamat là phụ thuộc vào calci. Đã chứng minh là các kênh ion - thụ thể glutamat ở những nơrôn phôi có tính thấm với calci [34 - 36]. Calci đóng vai trò quan trọng trong ung thư. Tính chất tăng sinh của ung thư tỷ lệ thuận với nồng độ calci trong nội bào. Calci kích thích sự phát triển khối u, điều hòa sự chuyển vận protein qua màng nhân tế bào và đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển, kéo dài và định hướng sợi trục, trong phân chia tế bào, di chuyển tế bào và trong khả năng sống sót [37 - 39]. Nhiều nhà nghiên cứu đã chú ý là các tế bào của khối u có điện thế hai bên màng tương đối thấp lúc nghỉ, và đưa ra một giả thiết đáng lưu ý là chính điện thế thấp này đã tạo điều kiện cho calci thâm nhập qua các kênh ion đóng mở nhờ thụ thể glutamat với tốc độ nhanh, và điều đó sẽ kích thích sự tăng sinh và khả năng di chuyển của tế bào ung thư [29]. Các khối u thần kinh đệm đã cho thấy có tác dụng phá hủy mạnh các tế bào thần kinh lân cận bằng cách sản sinh ra glutamat với nồng độ cao [30].
Trong những khối u ở mô thần kinh, như u thần kinh đệm, u nguyên bào thần kinh, có sự biểu hiện của thụ thể N-methyl-D-aspartat (NMDA), và điều này có vai trò trong sự tăng sinh tế bào. Sự biểu hiện quá mức của thụ thể NMDA cũng thấy ở các tế bào ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, ung thư đại tràng. Memantin - chất đối kháng với thụ thể NMDA đã ức chế được sự phát triển các dòng tế bào ung thư in vitro. L-cystein sulfinic acid, một chất đồng vận với NMDA, lại kích thích được 30-75% sự tăng sinh của các dòng tế bào này [31].
Khi bị kích thích, thấy hệ NMDA tăng sản sinh nitric oxyd thông qua cơ chế tăng xâm nhập Ca2+ vào trong tế bào, tăng nồng độ Ca2+ trong nội bào, gây kích thích các enzym nitric oxyd synthase nNOS và eNOS
phụ thuộc calci. Nhiều nhóm nghiên cứu đã báo cáo là sự kích thích NMDA quá mức sẽ làm tăng nitric oxyd và dẫn chất oxy hóa của nó là peroxynitrit [40 - 43].
Các chất kích thích NMDA là những chất gây ung thư
Formaldehyd, cocain, nhiều dung môi hữu cơ có tác dụng làm tăng nhạy cảm với NMDA và kích thích sự sản sinh glutamat [44-48]. Formaldehyd đã được Tổ chức quốc tế về nghiên cứu ung thư và cơ quan bảo vệ môi trường của Mỹ liệt vào loại chất gây ung thư cho người. Ở những người nghiện cocain thì nguy cơ phát triển ung thư tăng gấp đôi so với ở người bình thường [49], và sự tiếp xúc với các dung môi hữu cơ cũng gắn liền với nguy cơ cao về ung thư [48].
Acetylcholin là chất dẫn truyền thần kinh có tính kích thích
Trên mô nuôi cấy, đã chứng minh được là sau một thời gian dài giảm hoạt tính của glutamat, có sự điều chỉnh tới mức cao các thụ thể của acetylcholin, và làm tăng phần đóng góp của acetycholin trong việc kiểm soát sự cân bằng về tính kích thích / ức chế. Khi không có sự kích thích do glutamat ở vùng dưới đồi, thì acetylcholin lúc bình thường vẫn là chất dẫn truyền thần kinh yếu, thì khi đó sẽ trở thành chất dẫn truyền thần kinh kích thích chủ yếu và giúp cho cân bằng kích thích / ức chế được duy trì. Sự tăng tính kích thích trong dẫn truyền thần kinh do acetylcholin trong lúc sự kích thích do glutamat bị giảm đi coi như biểu hiện một tác dụng linh hoạt của chức năng thần kinh trong việc điều hòa hoạt tính và mức hưng phấn của nơrôn khi không có cân bằng giữa glutamat / GABA [50]. Sự tham gia của các thụ thể glutamat thuộc týp NMDA vào việc điều biến dòng chảy quá thừa chất acetylcholin và glutamat khi thiếu oxy hoặc khi hạ glucose - máu đã được nêu lên trong nhiều công trình khoa học. Trong khi thiếu hụt oxy và glucose, thì các thụ thể glutamat hướng ion thuộc typ NMDA thể hiện hai tác dụng sau: Tác dụng phản hồi dương tính trong việc điều biến lượng glutamat sản sinh ra, và tác dụng tham gia vào việc tăng dòng chảy quá thừa acetylcholin [51]. Glutamat không chỉ làm tăng sự giải phóng acetylcholin, mà còn có tác dụng hiệp đồng trong việc giải phóng acid arachidonic. Vì glutamat được giải phóng đồng thời với acetylcholin ở tận cùng dây thần kinh cholinergic, cho nên glutamat giải phóng ra có tác dụng phản hồi dương tính trong việc tiết ra acetylcholin [52, 53].
Acetylcholin và ung thư
Trong những nghiên cứu về rối loạn đường tiêu hóa, đã thấy khi ung thư, thường cholinesterase (ChE) có hàm lượng thấp. Vì trong sự tăng sinh tế bào ung thư đại tràng ở người, cần phải có sự kích thích muscarinic, cho nên sự giảm hoạt độ ChE cộng với tăng lượng acetylcholin khả dụng trong khối u tân sinh ở đại tràng rất có thể làm tăng sự phát triển khối u [54].
Sự tăng acetylcholin và giảm ChE cũng góp phần vào sự phát triển khối u tân sinh các tế bào phổi [55]. Ngoài vai trò đã biết của các thụ thể acetylcholin (Ach R) trong cơ chế sinh nghiện ngập, nhiều bằng chứng cho thấy nicotin góp phần trực tiếp vào quá trình sinh ung thư phổi thông qua việc kích thích các thụ thể Ach ở những tế bào không thuộc hệ thần kinh.
Nicotin là chất chủ vận của thụ thể acetylcholin (ACh) và kích thích sự phát triển của ung thư phổi. Điều này gợi ý là nếu ung thư phổi tổng hợp được ACh, thì ACh có thể là yếu tố tăng trưởng tự tác động cho ung thư phổi. Các tế bào có nguồn gốc ung thư phổi đã đóng góp những protein cần cho sự tổng hợp và dự trữ ACh không thuộc nguồn gốc thần kinh. Sự có mặt của một vòng tự tác động cholinergic trong ung thư phổi sẽ tạo cơ sở để hiểu về tác dụng của nicotin trong sự phát triển của ung thư phổi và có thể cung cấp những phương pháp điều trị mới về bệnh ung thư phổi [57]. Đã thấy các tế bào ung thư đại tràng biểu lộ được thụ thể acetylcholin muscarinic, mặc dầu vai trò chức năng còn chưa được biết rõ ràng [58].
Một chất khác cũng có tính chất tương tự, cấu trúc hóa học tương tự nicotin, đó là arecolin. Arecolin là alcaloid có trong quả cau lấy từ cây cau (Areca catechu). Trong phong tục nhiều nước châu Á, có tục nhai trầu cau để có tác dụng kích thích hệ thần kinh trung ương. Arecolin là chất chủ vận của thụ thể muscarinic và là nguyên nhân chủ yếu cho các tác dụng cường giao cảm của chất này. Nhai trầu cau đã được chứng minh là gây được ung thư [59].
Tác dụng chống ung thư của các chất ức chế kênh
 Gamma - amino - n - butyric acidµ (GABA)
GABA là chất trung gian thần kinh chủ yếu có tính ức chế trong não động vật có xương sống, ngoài hệ thần kinh trung ương thì GABA còn tham gia vào nhiều chức năng khác nhau như kết tập tiểu cầu và phản ứng cực đầu của tinh trùng. Một nghiên cứu mới đây đã cho thấy GABA ức chế được sự di cư của tế bào ung thư biểu mô, mở đường cho sự phát triển các chất dược lý đặc hiệu có thể làm chậm hoặc ức chế sự xâm lấn và di căn của các loại ung thư khác nhau [60].
Cũng đã thử nghiệm những tác dụng của GABA và của baclofen (là chất chủ vận của thụ thể GABA) trên sự sinh ung thư đại tràng do dùng azoxymethan trên chuột cống Wistar: Hầu hết mọi khối u ở đại tràng phát triển ở chuột cống dùng baclofen là thuộc dạng u tuyến, trong khi ở nhóm chứng, thì những khối u chủ yếu là ung thư hạch. Những kết quả trên cho thấy là nhờ thông qua thụ thể GABA mà baclofen ức chế được sự lớn lên của u đại tràng [61].
 Glycinµ
Glycin là chất phong phú nhất trong tất cả các chất dẫn truyền thần kinh, có mặt ở hệ thần kinh trung ương. Glycin gặp ở hầu hết các mô và là chất chủ yếu trong sinh hóa học của các đoạn một - carbon, các protein, peptid, nucleotid, porphyrin, adenosine triphosphat (ATP) và của muối mật. Glycin là chất dẫn truyền thần kinh chủ yếu và có tính ức chế, gặp trong tủy sống và thân não, có tính chống viêm, bảo vệ tế bào và điều biến miễn dịch [62].
Glycin có chức năng trong tủy sống cũng giống như GABA trên hệ thần kinh trung ương. Cùng với chứng minh sự có mặt các kênh clorid qua cửa glycin ở nơ-rôn, ở bạch cầu và ở các tế bào không - nơrôn khác, cũng đã tìm được cơ chế tác dụng thống nhất giải thích cho nhiều tác dụng phổ biến của glycin [62].
Những nhà nghiên cứu đã cho thấy một số kết quả gây ấn tượng khi dùng liều cao glycin để chống ung thư trong các test trên động vật. Bổ sung glycin cho thấy có thể ngăn ngừa 23% sự tạo các u gan loại nhỏ, 64% với u gan loại nhỏ và ức chế đến 80% với u loại lớn [63] ! Trong một thử nghiệm về lợi ích của glycin, đã cấy cho súc vật thí nghiệm các u melanin và cho súc vật ăn, hoặc theo chế độ dinh dưỡng quy ước, hoặc theo chế độ có bổ sung liều cao glycin. Kết quả là các khối u phát triển nhanh ở nhóm súc vật dùng chế độ dinh dưỡng quy ước, còn ở nhóm dùng glycin, các khối u nhỏ hơn 50 - 75% [64]. Glycin ức chế in vivo sự lớn lên của các khối u melanin B16 nhờ chế sự tạo mạch. Công trình này cũng cho thấy glycin ức chế được sự lớn lên và di cư của các tế bào nội mô là nhờ hoạt hóa được kênh clorid qua cửa glycin. Kênh này được hoạt hóa sẽ làm tăng phân cực màng tế bào và phong bế luồng nhập Ca2+, qua đó làm giảm thiểu tín hiệu thông qua trung gian yếu tố tăng trưởng [65].
Glycin còn ngăn ngừa in vivo ung thư gan và một vài u melanin nhờ ức chế được sự tạo mạch và sự tăng sinh của tế bào nội mô [66, 67].
 Magnesiµ
Magnesi cần để duy trì điện thế màng tế bào và khởi động sự tổng hợp protein. Magnesi phong bế kênh NMDA (N - methyl - D - aspartam) theo "kiểu phụ thuộc điện thế". Tuy nhiên, nếu vì lý do nào đó (ví dụ không đủ năng lượng ATP để duy trì điện thế nghỉ) mà điện tích của bề mặt màng tế bào bị ngừng làm cho nơ-rôn bị kích thích, thì sự phong bế của magnesi lúc đó bị vượt qua và kênh sẽ mở [68, 69].
Glutamat hoặc aspartat kết hợp với thụ thể NMDA sẽ tạo ra luồng nhập của các ion Na+ và Ca2+ vào trong nơ-rôn và luồng xuất của ion K+, qua đó sẽ kích thích nơ-rôn. Các bơm ATP rất cần để làm cho các ion quay trở lại giúp duy trì trạng thái nghỉ.
Magnesi phong bế được kênh Ca2+, giúp giữ vững điện thế màng gần với giá trị khi nghỉ. Nếu không còn giữ vững được trạng thái nghỉ tái cực, ví dụ do hạ glucose - máu hoặc khi bơm bị trục trặc (như khi thiếu hụt magnesi), thì khi đó nơ-rôn bị kích thích và các kênh lại mở ra. Sự hỏng hóc của bơm sẽ dần dần làm lượng calci / natri quá mức tồn tại trong tế bào và cuối cùng sẽ giết chết tế bào [69, 70].
Hơn nữa, các bơm ATP không những chỉ dùng để phục hồi sự cân bằng ion, mà còn để loại bỏ glutamat dư thừa. Glutamat sau đó được chuyển hóa cho glutamine, đây là quá trình khác cũng cần đến ATP. Magnesi là nguyên tố phong bế kênh Ca2+ và khi thiếu Mg sẽ có tăng Ca2+ nội bào qua kênh (và bơm), dẫn tới tăng cả Natri nội bào qua trao đổi (và bơm) [71, 72]. Magnesi và kali cũng có liên quan với nhau rất chặt chẽ. Magnesi cần cho chức năng của bơm natri / kali. Khi thiếu hụt magnesi, thì luồng ra của natri và luồng vào của kali có thể bị hỏng hóc.
Nhiều công trình nghiên cứu thực nghiệm và dịch tễ học đã cho thấy magnesi có tác dụng phòng và chống ung thư [73]. Một nghiên cứu của Pháp cho thấy khi tăng nồng độ Mg trong máu có thể làm giảm nguy cơ ung thư xuống còn một nửa. Một công trình nghiên cứu kéo dài 18 năm cho thấy nam giới có nồng độ Mg cao sẽ có nguy cơ tử vong vì ung thư và vì các bệnh tim thấp hơn [74]. Một nghiên cứu mới đây của Thụy Điển cho thấy phụ nữ dùng lượng Mg cao nhất sẽ có nguy cơ ung thư thấp hơn 40% so với các phụ nữ dùng lượng thấp nhất của nguyên tố này [75].
Những acid béo thiết yếu
Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy acid béo không bão hòa nhiều nối đôi omega-3 (PUFA) eicosapentaen-oic (EPA) và docosahexaen-oic acid (DHA) trong các loài cá có thể ức chế sự sinh ung thư [76]. Phương pháp tác dụng đề xuất có thể liên quan tới sự sinh tổng hợp các eicosanoid, sự peroxy hóa lipid và các con đường tải nạp tín hiệu. PUFA ngăn chặn được sự sản xuất tiền ung thư của nitric oxyd (NO) ở đại thực bào theo cách phụ thuộc liều lượng. PUFA cũng còn ức chế được sự sản xuất các gốc tự do và các dạng oxy hoạt động. Những nghiên cứu trên ung thư vú [77, 78], đại tràng [79] và tuyến tiền liệt [80] đều cho thấy PUFA có tác dụng có ích chống lại sự lớn lên của khối u.
Một tính chất khác của PUFA, phù hợp với lý thuyết của chúng tôi về sự sinh ung thư, tức PUFA làm yếu đi các kênh ion natri và calci, nên có tác dụng chống loạn nhịp tim và chống co giật trên mô thần kinh. Cũng thấy rằng tác dụng điều biến của PUFA có sự tương đồng đáng lưu ý với tác dụng của thuốc tê như lidocain và của thuốc chống co giật như phenytoin.
- Acid folic
Acid folic là vitamin quan trọng thuộc nhóm B, tham gia vào nhiều con đường enzym, bao gồm sự chuyển hóa từ homocystein sang cystein và xúc tác cho sự tái methyl hóa để cho methionin. Một trong những tác dụng của acid folic là làm giảm hàm lượng homocystein. Homocystein là một acid amin có thể gây độc tính kích thích qua trung gian glutamat và qua thụ thể NMDA [82]. Do có tác dụng kích thích của NMDA, nên homocystein có thể làm tế bào chết theo chương trình (apoptosis) và tế bào chết do bị kích thích.
Homocystein cũng làm hủy hoại oxy hóa và gây viêm ở mạch máu. Cộng với vai trò gây bệnh trong thoái hóa thần kinh và bệnh tim, thì homocystein cũng liên can cả tới ung thư. Một công trình nghiên cứu được công bố cho thấy người có hàm lượng cao homocystein sẽ có yếu tố nguy cơ về ung thư cổ tử cung xâm lấn [83]. Giảm hàm lượng homocystein sẽ làm giảm tỷ lệ tái phát ung thư tuyến ở đại - trực tràng [84]. Những nghiên cứu về acid folic đã gợi ý vitamin này có chức năng đáng quan tâm trong bảo vệ DNA và RNA của tế bào. Bổ sung kéo dài folat sẽ mang lại lợi ích làm giảm nguy cơ ung thư đại tràng [85].
Quan niệm về năng lượng sinh học thần kinh trong sự phát triển ung thư
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có thể có ít nhất 5 yếu tố chủ yếu thúc đẩy sự phát triển ung thư. Những yếu tố đó bao gồm sự kích thích quá mức, tiêu hao năng lượng, nitric oxyd, metalloproteinase của chất cơ bản và adenosin. Trong những công bố trước đây về ung thư và hen [3, 4], chúng tôi đã đề cập rộng rãi đến vai trò của những thay đổi của màng bị kích thích đi kèm với viêm và thay đổi trong ung thư. Sự kích thích quá mức có thể do kích thích hoặc biểu hiện quá mức của "kênh natri qua cửa điện thế" (VGSC), sự quá mẫn cảm của các kênh kích thích hoặc của các chất dẫn truyền thần kinh - tức glutamat và acetylcholin và các thụ thể của chúng -, đi cùng với sự giảm sút biểu hiện của các "kênh kali qua cửa điện thế" (VGPC). Một trong những hậu quả của kích thích quá mức là sự kích thích tiêu glucose qua xúc tác của Na+/K+ - ATPase qua sự tăng nồng độ natri trong tế bào [86].
Kích thích quá mức và hao hụt năng lượng
Tế bào ung thư có những tính chất tương tự như ở các tế bào nơ-rôn tiền sinh mà bị kích thích bởi glutamat. Kích thích quá mức sẽ tạo sự chênh lệch giữa tiêu hao với cung cấp năng lượng. Những thay đổi này xảy ra do các tín hiệu của giảm oxy - huyết cũng như do tăng calci tự do trong bào tương, giảm adenosin triphosphat (ATP), còn do tích lũy adenosin ở ngoại bào (tiết ra do sự phân rã của ATP) [87].
Theo quan niệm của chúng tôi, những tế bào và mô mỗi khi trở nên tăng sinh hoặc ác tính sẽ phải chịu đựng trạng thái kích thích quá mức do các cơ chế năng lượng sinh học thần kinh. Điều này rất giống với cơ chế phát triển của hệ thần kinh trong sự phát triển phôi, khi tạo hình phôi thai và trong sự tu sửa khi bị chấn thương thần kinh. Tuy nhiên, điều kiện kích thích quá mức này còn làm cho hao hụt năng lượng tế bào, rối loạn chuyển hóa và kích thích sự phát triển của khối u, tạo đột biến, xâm chiếm và di căn. Với một cơ thể trẻ trung cường tráng theo chế độ dinh dưỡng bình thường, có khả năng giải độc và có hàm lượng ATP đầy đủ, thì tế bào có thể làm triệt tiêu các yếu tố kích thích (ví dụ các ngoại độc tố, hormon, stress, chiếu xạ v.v...) và loại trừ những điều kiện cơ bản (ví dụ nhiễm khuẩn mạn tính) và cuối cùng, trạng thái kích thích quá mức sẽ được giải quyết. Nhưng một khi sự mất cân bằng về năng lượng sinh học thần kinh không thể giải quyết được, thì sẽ kéo theo phát triển sự rối loạn trong chuyển hóa và tiến tới hiện tượng viêm, loạn sản và ác tính. Điều này tương tự như khi sửa chữa điều trị các vết thương: không có năng lượng cần thiết thì không thể chữa khỏi hoàn toàn được vết thương!
Bơm trao đổi natri / kali phải tiêu thụ nhiều năng lượng. Theo tính toán, có tới 25 - 40% hoạt tính chuyển hóa ở động vật có xương sống (tức sự tiêu thụ ATP) là dành cho bơm này. Có tới 80 - 90% tổng lượng glucose trong vỏ não có thể dành cho sự đòi hỏi năng lượng của dẫn truyền thần kinh glutamatergic [88]. Sự chuyển hóa của glutamat tích lũy ở tế bào hình sao để sang glutamin đòi hỏi năng lượng lấy từ sự tiêu glucose. Sự đòi hỏi này tạo một xung cho sự cung cấp glucose và sau đó tế bào hình sao sẽ tiết lactat để oxy hóa bởi nơrôn. Đã thấy có sự liên quan quan trọng về lượng giữa sự sử dụng glucose với sự tạo nên glutamin [89]. Những hiện tượng trên đây có thể cắt nghĩa vì sao những tế bào ung thư phụ thuộc đặc trưng vào sự tiêu glucose, sự phân rã kỵ khí của glucose sang ATP kể cả khi có mặt oxy. Sự tiêu glucose kỵ khí và tạo acid lactic được biết đến như tác dụng Warburg và coi như hậu quả của rối loạn điều hòa năng lượng hơn là nguyên nhân trong sự phát triển ung thư. Để bù trừ vào nhu cầu cao về glucose trong ung thư, cần phải đẩy mạnh sự tân tạo glucose ở gan từ các acid amin và acid
béo, điều này dẫn tới trạng thái bệnh lý rất quen biết trong ung thư là suy mòn cơ thể!
Để tránh vi môi trường không thuận lợi, tránh sự hao hụt năng lượng trong mô ban đầu, thì các tế bào ung thư có thể phải chuyển dịch qua di cư và di căn về phía những môi trường mới và tới những nguồn năng lượng mới [3]. Tuy nhiên, khi những con đường kích thích quá mức vẫn tiếp tục, thì quá trình tương tự về rối loạn điều hòa năng lượng có thể xảy ra ngay tại mô hoặc cơ quan bị di căn.
Tính kích thích quá mức và nitric oxyd (NO)
Tính kích thích do kích thích kênh phụ thuộc cửa điện thế có thể dẫn tới luồng nhập Na+ và tiết glutamat; như vậy sẽ làm tăng sản xuất hydro peroxyd (H2O2) và NO. Stress oxy hóa được tạo nên bởi H2O2 sẽ đem theo gánh nặng Na+ ở tận cùng thần kinh kèm hao hụt ATP, rối loạn điều hòa Ca2+ và Na+ và phân rã điện thế mang ty lạp thể, rút cuộc tạo tác dụng vòng xoắn luẩn quẩn về tính kích thích quá mức, stress oxy hóa và hao hụt năng lượng [90].
Luồng nhập Ca2+ sẽ kích thích NO synthase (NOS), vì vậy làm tăng nồng độ NO. Sự sản xuất quá nhiều NO do kích thích quá mức (và không thích hợp) enzym nNOS có thể là trung gian cho thành phần chủ yếu của sự hư hại do độc tính kích thích.
Trong điều kiện bình thường, NO có nhiều vai trò sinh lý khác nhau bao gồm làm dãn mạch, kiểm soát sự biểu lộ gene giữa các tế bào, tăng cường miễn dịch và làm lành vết thương nhờ làm tăng tuần hoàn và ức chế sự kết tập tiểu cầu.
Nhưng khi hàm lượng NO tăng kéo dài sẽ gây nên những tác dụng bệnh lý của viêm mạn tính, bệnh tự miễn, gây đột biến và ung thư. NO tham gia gây ung thư do gây cảm ứng sự đột biến gene và ức chế sửa chữa DNA. NO làm tăng đột biến gene gấp 40 lần sự đột biến tự phát [91]. Những tế bào u và các tế bào miễn dịch kèm theo, tất cả đều có thể sản xuất NO [92]. Hàm lượng NO cao hơn có thể gây độc tế bào trên các tế bào u thông qua stress oxy hóa, hư hại DNA qua hủy hoại chuyển hóa năng lượng và rối loạn điều hòa chuyển hóa calci [91].


Tính kích thích quá mức và trục các yếu tố trưởng thành giống - Insulin
Glutamat và kích thích NMDA cũng làm tăng sản do bảo vệ và bù trừ trục các yếu tố trưởng thành giống - insulin [93 - 95]. Vai trò của yếu tố -1 trưởng thành giống - insulin (IGF-1) trong bệnh ung thư đã được nghiên cứu trong nhiều năm, nhưng mới đây đã có thêm chất lượng và số lượng các bằng chứng [96]. Một số nghiên cứu tiếp theo có sử dụng máu bảo quản tập hợp đến 14 năm trước khi bệnh khởi đầu đã cho thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa IGF-1 với ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú tiền mãn kinh và ung thư đại tràng [97-99].
Nhiều chiến lược điều trị khác nhau đã chọn đích là thụ thể IGF-1 đã chứng minh hoạt tính chống tân sinh rõ rệt ở các mô hình thực nghiệm và gần đây đã bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng với nhiều thuốc mới [100].
Hấp dẫn hơn nữa là 2 công trình nghiên cứu mới đây cho thấy sự biểu lộ của thụ thể IGF-1 có liên quan rõ rệt tới kéo dài sự sống sót ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ hoặc bị sarcôm mô mềm rất ác tính [101, 102].
Tính kích thích quá mức và hoạt hóa metalloproteinase ở chất cơ bản
Sự sản xuất quá mức metalloproteinase ở chất cơ bản (MMP) trong ung thư từ lâu đã được biết là có tương quan chặt với sự tiến triển và di căn của ung thư. Tuy nhiên, những kết quả khi dùng các chất ức chế MMP có phổ rộng để điều trị bệnh nhân ung thư tiến triển cũng bị thất bại trong nhiều trường hợp [103]. Nhiều nghiên cứu liên quan đến các bệnh lý võng mạc cho thấy cơ chế kích thích qua hoạt hóa NMDA và tổng hợp NO chịu trách nhiệm về sự hủy hoại mô qua sự sản xuất quá mức MMP và khả năng làm giáng hóa chất cơ bản ngoài tế bào và giáng hóa màng cơ bản [104 - 105]. Quá trình này cũng gặp ở sự lớn lên của phôi bào và trong sự tạo hình của mô đòi hỏi phải có di chuyển tế bào và tạo lập vi môi trường mới. Cũng theo cách thức như trên, sự tăng sản xuất MMP do kích thích quá mức màng cơ bản có thể gây phát triển, sự tuần tiến và di căn của tế bào ung thư.


Adenosin
Adenosin là nucleosid nhóm purin có mặt với hàm lượng cao hơn trong các u rắn do giảm oxy - huyết tại chỗ. Adenosin là sản phẩm phân rã của APT/AMP và có thể gây gián phân, tăng sinh tế bào u, tạo mạch và di cư tế bào và còn ức chế được đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào để chống sự lớn lên của khối u [106, 107]. Những nghiên cứu đã cho thấy adenosin kích thích sự tăng sinh của các tế bào ung thư biểu mô tuyến vú [107]. Kết quả cuối cùng của sự tích lũy adenosin là làm tăng sự tồn tại và phát triển của khối u qua cơ chế kép là tạo mạch và ngăn chặn chức năng miễn dịch chống ung thư [108].
Những chất đối kháng ở thụ thể adenosin chứng tỏ có tác dụng chống ung thư
Theobromin là chất đối kháng ở thụ thể adenosin và có tính chất chống tạo mạch ở nhiều loại ung thư khi thử nghiệm sự tạo mạch da của chuột nhắt trắng Balb/c [109]. Cafein cũng có tác dụng hiệp đồng với thuốc hóa học trị liệu chống ung thư biểu mô di căn và chống u lymphô bào ở xương và mô mềm [110]. Những dữ liệu trên đây cho thấy cafein và các dẫn xuất methylxanthin khác có thể cải thiện kết quả lâm sàng ở bệnh nhân trước và sau khi chẩn đoán bệnh di căn và có thể hiệp đồng làm giảm tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong đi cùng với sự lan tỏa của các khối u [111 - 113].
Với phụ nữ, thì những người thường uống cà-phê sẽ có giảm nguy cơ ung thư đại tràng [114] và ung thư vú tiền mãn kinh [115]. Một nghiên cứu khác cũng xác định là có liên quan nghịch giữa uống cà-phê với tỷ lệ tử vong do u gan [116]. Adenosin là yếu tố tiền viêm trong các bệnh như hen phế quản và khí thũng [117, 118] và là chất gây cảm ứng sự xơ hóa gan [119].
Chiến lược chống ung thư
Chúng tôi suy đoán là những đích quan trọng nhất để chiến đấu và ngăn ngừa ung thư là loại trừ các yếu tố kích thích và tạo các điều kiện thuận lợi cho cơ thể để phục hồi điện thế màng lúc nghỉ. Nghĩ rằng nhiều chiến lược như vậy có thể thực thi, chúng tôi thấy yêu cầu cốt yếu là phải làm giảm sử dụng năng lượng (ATP) để hỗ trợ cho năng lượng sinh học của tế bào. Như vậy, mỗi một sự giảm tiêu hao năng lượng bằng cách làm giảm sự biểu lộ / chức năng của VGSC, giảm hoạt tính glutamat / NMDA, giảm các cơ chế kích thích khác đều có tác dụng bảo vệ chống ung thư.
Đã thấy sự duy trì bằng định nội môi ion và các tính chất của màng nơ-rôn sẽ được cải thiện khi làm giảm hoạt tính của các kênh Na+ qua cửa điện thế trong khi bị giảm oxy - huyết cấp tính [120]. Sự phá vỡ ngăn chặn tạo ATP ở ty lạp thể sẽ kích thích hoạt tính của NMDA [121, 122], cho nên nếu ức chế được sự tiết glutamat, ức chế thụ thể NMDA hoặc ức chế các cơ chế kích thích khác thì sẽ có thể có vai trò quan trọng trong tiếp cận ngăn ngừa và chữa ung thư.
Phù hợp với lý thuyết của chúng tôi về sự phát triển ung thư, thấy tế bào sẽ bị thay đổi dưới điều kiện stress oxy hóa, khi thiếu năng lượng ATP và khi vi môi trường nằm trong trạng thái bệnh lý. Các phân tử năng lượng của sự vận chuyển màng tế bào, tức ATP và AMP, đã có tác dụng chống ung thư rõ rệt [123].
Như trên đã ghi, làm giảm tích lũy adenosin nhờ trung hòa hoặc phong bế các thụ thể adenosin cũng có thể tạo những tác dụng thuận lợi chống các bệnh viêm và ung thư. Phối hợp các biện pháp như làm triệt tiêu sự kích thích quá mức, dùng chất đối kháng adenosin, tăng thu nhập các chất làm tăng năng lượng (lysine, carnitin, các fumarat...) sẽ có thể là cách tiếp cận có ích để quản lý bệnh ung thư.
Tóm lại
Quan niệm của chúng tôi về quá trình sinh ung thư bao gồm sự biến đổi gây ung thư của các tế bào lành khi bị stress do màng tế bào bị kích thích quá mức và luôn ở trạng thái tiêu hao nhiều năng lượng kéo dài (hoặc tác nhân gây tiêu hao năng lượng), đi cùng với các cơ chế thích nghi về năng lượng động học của tế bào và với stress oxy hóa. Các điều kiện trước hết để sinh ung thư có thể bao gồm nhiễm khuẩn mạn tính, tia bức xạ, các chất độc (các độc tố gây kích thích như nicotin, rượu, cocain, dung môi hữu cơ, formaldehyd), các acid amin gây kích thích trong thực phẩm (ví dụ glutamat và aspartat), các hormon/estrogen, sự mẫn cảm với các yếu tố kích thích do tác động quá mức vào các thụ thể glutamat / N-methyl - D - aspartat (NMDA), và còn là sự thiếu hụt các chất dinh dưỡng có tính ức chế trong khẩu phần hằng ngày (như magnesi, glycin, acid folic, taurin, các acid béo nhiều dây nối đôi, lysin). Hậu quả lâu dài của các stress kể trên trước hết là làm cho màng tế bào dễ bị kích thích do phải thích ứng với hoàn cảnh, kéo theo làm tiêu hao ATP. Trong những biến đổi nói trên, thấy có hiện tượng tăng các kênh Natri đóng mở qua điện thế (VGSC), các kênh đóng mở nhờ các phối tử (ligand) và tăng hàm lượng các chất dẫn truyền thần kinh (tăng glutamat và acetylcholin). Sự điều chỉnh tích cực tính kích thích quá mức của màng tế bào sẽ làm tăng nhu cầu năng lượng, nhưng những thay đổi của tế bào để thích nghi luôn luôn không đủ thỏa mãn, nên đòi hỏi phải tăng tiêu hao ATP để điều khiển các kênh ion phụ thuộc ATPase. Những biến đổi này sẽ làm tăng tổng hợp nitric oxyd và kèm theo đó là stress oxy hóa, là hoạt hóa chất nền các metalloproteinase (MMP), tạo thành adenosine gây cảm ứng viêm, là tạo mạch và gây tổn thương các mô và suy giảm miễn dịch. Để cải thiện các stress nói trên, thì sự tăng lượng các yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF = insulin - like growth factor) cũng là một khuynh hướng thích nghi của cơ thể. Khi đó, tế bào có thể phát triển theo hai hướng: một là loạn sản tế bào, tạo các vết thương, vết loét, xơ hóa, và tế bào sẽ chết, hai là tế bào tăng sinh, thoái biến trở thành ung thư, di cư và di căn. Một số công trình nghiên cứu cho thấy là tế bào phát triển theo hướng nào là tùy thuộc vào nồng độ của nitric oxyd: nồng độ nitric oxyd cao sẽ gây chết tế bào, còn nồng độ nitric oxyd thấp sẽ tạo điều kiện thuận lợi để tế bào tăng sinh và tạo ung thư (bảng 1) [91].
Như chúng tôi đã nêu, ở đây các độc tố gây kích thích nội sinh và ngoại sinh đã đóng vai trò quyết định trong sinh bệnh học của ung thư: các độc tố này có thể truyền từ thế hệ tế bào này sang những thế hệ tế bào sau, thậm chí truyền tới những người con của bệnh nhân ung thư theo những cơ chế di truyền học thông thường và di truyền học biểu sinh.








Bảng 1: Mô hình sinh ung thư

Như vậy có thể cắt nghĩa một phần nào về sự liên kết giữa ung thư theo dòng dõi di truyền với sự tiếp tục mắc ung thư qua các thế hệ [124]. Điều này chứng minh giá trị của sự khử độc như cách tiếp cận có sức mạnh để ngăn ngừa và điều trị ung thư.
Muốn điều trị có kết quả bệnh ung thư, cần phải nhằm vào một số phạm vi then chốt của rối loạn chức năng như kích thích quá mức màng tế bào, thiếu hụt ATP, sự tạo nên adenosine và chống ngộ độc. Chúng tôi đã phác thảo một số yếu tố kích thích có thể tham gia gây những thay đổi trong ung thư (bảng 2). Sự phát triển tiếp theo về các chất ức chế kênh có thể cho ta hình ảnh mới về các chất dùng để phòng ngừa và điều trị ung thư.
Phát hiện và loại trừ các cơ chế kích thích, sử dụng các chất đặc hiệu, chú ý đến môi trường, dinh dưỡng và lối sống lành mạnh có thể là con đường hữu hiệu để ngăn ngừa ung thư và các bệnh viêm và cả để ngăn ngừa nhiều rối loạn thoái hóa khác liên quan đến tuổi tác.
Bảng 2: Các yếu tố kích thích / ức chế
Kích thích Ức chế
Acid aspartic, glutamat
Glutamat / chất cảm ứng NMDA
Acetylcholin / chất chủ vận acetyl-cholin
Homocystein, L-homocysteat
Dung môi hữu cơ, aflatoxin
Độc tố của nấm, aconit
Formaldehyd, thuốc diệt côn trùng
Ngoại độc tố / benzene
Nicotine, cocaine, rượu
Chiếu xạ, hư hại do tia cực tím
Nhiễm khuẩn mạn tính
Estrogen
Histamin, dopamin
Hư hại mô
Lối sống căng thẳng Taurine, glycine, theanine
GABA / chất chủ vận GABA
Chất đối kháng acetylcholin

Vitamin B6, vitamin D, acid folic
Magnesium
PUFA omega-3
Ức chế VGSC
Chất chủ vận VGPC
Matrine / oxymatrine / Vinpocetine
Các chất làm dịu, ví dụ Kava - Kava
Progesterone, agmatine
Melatonin
Chất chống co giật (ví dụ phenytoin)
Thư giãn, chống nhiễm độc.